Проблемы биологии и медицины 2022 №6.1 (141) спецвыпуск
Subject of the article
ИЗУЧЕНИЕ МИШЕНЕЙ НОВОГО ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО ПРЕПАРАТА ГРУППЫ ДИАРИЛХИНОЛИНОВ ТИОЗОНИДА (112-116)
Authors
Шилов Борис Владимирович1,2, Савченко Алла Юрьевна1
Institution
1 - Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ», Российская Федерация, г. Москва; 2 - ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России, г. Москва
Abstract
Тиозинид относится к диарилхинолинам, которые принято считать одними из оптимальных кандидатов на роль ПТП для лечения МЛУ-туберкулеза, что обусловило актуальность оценка потенциальных мишеней лиганда тиозонид при помощи методов биоинформатики. Для предсказания мишеней лекарств был использован сервис SEA Search Service который на основании уровня химического сходства молекул, по коэффициенту Танимото, предсказывает действие изучаемого лиганда на известные мишени. В работе использованы записи базы данных ChEMBL, в ней проводили поиск подобных соединений с использованием коэффициента Танимото. Для пред-сказания возможных мишеней тиозонида использовали сервис PPB: Polypharmacology Browser for Taget Prediction, при этом использовались 6 разных молекулярных дескрипторов (Fingerprints) и 4 их комбинации. Поиск показал значительный потенциал тиозонида для связывания с белками бактерий. Был проведен анализ возможных мишеней тиозонила с использованием сервиса PPB: Polypharmacology Browser for Taget Prediction in ChEMBL. Инициированный на основе хи-мической структуры тиозонида в формате smiles поисковый запрос позволил выявить среди различных мишеней представленных в базе данных ChEMBL наиболее вероятные для взаимодействия с изучаемым соединением. В результате поиска наибольшую потенциальную активность тиозонида программа пред-сказала для различных видов микобактерий, включая M. tuberculosis. Согласно полученным поисковым данным, наиболее вероятной мишенью с карманом связывания тиозонида являются субъединица бактериальной АТФ-синтазы – фермента, играющего ключевую роль в процессах энергообмена клетки, осуществляя сопряжение реакции синтеза/гидролиза АТФ с транс-мембранным переносом протонов. В качестве предполагаемых мишеней для молекулы тиозонида в данном сервисе также были предсказаны некоторые белки человека, однако вероятность быть мишенью для тиозонида у этих белков достоверно более низкая, нежели таковая у микобактерии.
Key words
МЛУ-туберкулез, тиозонид, белки-мишени.
Literature
1. Бочарова И.В., Буренков М.С., Лепеха Л.Н., Смирнова Т.Г., Черноусова Л.Н., Демихова О.В. Доклинические исследования специфической активности нового противотуберкулезного препарата тиозонид. Туберкулез и болезни легких. 2014; (6): 46-50. doi.org/10.21292/2075-1230-2014-0-6-46-50; 2. Меньшикова Л.А. Фармакокинетическое ис-следование оригинального лекарственного средства тиозонида: Автореф. дис. ... канд. фарм. наук: М., 2016; 3. Gaulton A., Hersey A., Nowotka M., Bento A.P., Chambers J., Mendez D., Mutowo P., Atkinson F., Bellis L.J., Cibrián-Uhalte E., Davies M., Dedman N., Karlsson A., Magariños M.P., Overington J.P., Papadatos G., Smit I., Leach A.R. (2017) 'The ChEMBL database in 2017.' Nucleic Acids Res., 45(D1) D945-D954; 4. Keiser MJ, Roth BL, Armbruster BN, Ernsberger P, Irwin JJ, Shoichet BK. Relating protein pharmacology by ligand chemistry. Nat Biotech 25 (2), 197-206 (2007) 5. Koul A., Dendouga N., Vergauwen K., Molenberghs B., Vranckx L., Willebrords R., Ristic Z., Lill H., Dorange I., Guillemont J., Bald D., Andries K. Diarylquinolines target subunit c of mycobacterial ATP synthase //J.: Nat.Chem.Biol. -2007.-N.3(6).-p.323-4; 6. Marvin Sketch. https://chemaxon.com/products/marvin 7. Nguyen K.T., Blum L.C., van Deursen R., Reymond J.L. Classification of Organic Molecules by Molecular Quantum Numbers //J.: Chem.Med.Chem.- 2009.-N.4.-p.1803-1805.