Журнал кардиореспираторных исследований 2026. №2/1

Тема статьи

Фармакологическое обоснование комбинированного применения статинов и глицирризиновой кислоты (102-108)

Авторы

У.Е. Чарипова, Д.М. Рахманова, Т.А. Арыстанова

Учреждение

НАО «Медицинский Университет Астана»

Аннотация

Введение. Сердечно-сосудистые заболевания остаются одной из ведущих причин смертности в мире. Основным методом медикаментозной коррекции гиперхолестеринемии являются статины, однако их применение может сопровождаться развитием побочных эффектов, что требует поиска способов повышения безопасности терапии. В последние годы разрабатываются комбинированные препараты статинов, в том числе защищённые патентами, направленные на усиление терапевтического эффекта и снижение нежелательных реакций. Одним из перспективных компонентов таких комбинаций является глицирризиновая кислота — природный адаптоген с противовоспалительными и гепатопротекторными свойствами. В связи с этим особый интерес представляет возможность комбинированного применения статинов и глицирризиновой кислоты. Такой подход может способствовать усилению гиполипидемического эффекта и повышению безопасности фармакотерапии. Кроме того, использование природных биологически активных соединений в составе комбинированных препаратов рассматривается как перспективное направление современной фармакотерапии. Целью литературного обзора является систематизация и критический анализ научных данных о фармакологических свойствах статинов и глицирризиновой кислоты и оценить перспективы их комбинированного применения для усиления терапевтического эффекта и повышения безопасности фармакотерапии. Материалы и методы. Выполнен анализ отечественных и зарубежных публикаций, представленных в научных базах данных PubMed, Scopus, Web of Science, eLibrary и Google Scholar. Результаты. Анализ литературы показал, что глицирризиновая кислота обладает выраженными противовоспалительными, антиоксидантными и гепатопротекторными свойствами. Совместное применение со статинами может способствовать усилению гиполипидемического эффекта и снижению риска развития побочных реакций. Выводы. Комбинация статинов и глицирризиновой кислоты представляет собой перспективное направление фармакотерапии атеросклероза и требует дальнейшего экспериментального и клинического изучения.

Ключевые слова

статины, глицирризиновая кислота, атеросклероз, гиперхолестеринемия, комбинированная терапия.

Литературы

1. Всемирная организация здравоохранения. Сердечно-сосудистые заболевания: информационный бюллетень. — 2019. — Режим доступа: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds) 2. World Heart Federation. CVD Country Profiles: Kazakhstan (данные IHME/GBD). — 2019/обновл. позже. — Режим доступа: https://world-heart-federation.org/what-we-do/cvd/cvd-country-profiles/kazakhstan/ (World Heart Federation) 3. Nawrocki J.W., Weiss S.R., Davidson M.H., Sprecher D.L., Schwartz S.L., Lupien P.J. Reduction of LDL cholesterol by statins: results of a meta-analysis including 5971 patients. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 1995. — Vol. 15, № 5. — P. 678–682.—DOI: 10.1161/01.ATV.15.5.678. (scirp.org) 4. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D., et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease (TNT). // New England Journal of Medicine. — 2005. — Vol. 352, № 14. — P. 1425–1435. — DOI: 10.1056/NEJMoa050461. 5. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H., et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes (PROVE-IT TIMI-22). // New England Journal of Medicine. — 2004. — Vol. 350, № 15. — P. 1495–1504. — DOI: 10.1056/NEJMoa040583. (PMC) 6. RU 2623876 C2. Фармацевтическая композиция, содержащая статины и производные глицирризиновой кислоты: патент Российской Федерации. — Опубл. 30.06.2017. 7. Stock J. Statin-associated muscle symptoms: EAS Consensus Panel paper focuses on this neglected patient group. // Atherosclerosis. — 2015. — Vol. 242, № 1. — P. 346–350. — DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.06.049. (PubMed) 8. Nawrocki J.W., Weiss S.R., Davidson M.H. et al. Reduction of LDL cholesterol by 25% to 60% in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1995. — Vol. 15, № 5. — P. 678–682. — DOI: 10.1161/01.ATV.15.5.678. 9. Taraka S.K.K., Pasala P.K., Sahoo R.K., Laddha U.D., Khairnar S.J., Bendale A.R., Rudrapal M. Atorvastatin ascorbic acid cocrystal strategy to improve the safety and efficacy of atorvastatin // Pharmacia. - 2022. - Vol. 69, № 2. - P. 295–302. https://doi.org/10.3897/pharmacia.69.e80072 10. Weekman E.M., Johnson S.N., Rogers C.B., Sudduth T.L., Xie K., Qiao Q., Fardo D.W., Bottiglieri T., Wilcock D.M. Atorvastatin rescues hyperhomocysteinemia-induced cognitive deficits and neuroinflammatory gene changes // Journal of Neuroinflammation. - 2023. - Vol. 20, № 1. https://doi.org/10.1186/s12974-023-02883-x 11. Mansouri A., Kiwi H., Ghaffari S., et al. Antioxidant effects of statins by modulating Nrf2/HO-1 signaling —in different diseases: a review. // Biomedicine & Pharmacotherapy. — 2022. Vol. 146. — Article 112512. — DOI: 10.1016/j.biopha.2021.112512. (PMC) 12. Vitulli P., et al. How I Treat Coronary Heart Disease: The Pleiotropic Effects of Statins. // European Medical Journal. — 2014/2015. 13. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Statins. — Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; обновл. раздел по статинам. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548067/ 14. Choi W.M., et al. Association of statin use with hepatocellular carcinoma and hepatic decompensation risks in chronic liver disease: population-based cohort. // JAMA Network Open. — 2025. Режим доступа: https://jamanetwork.com/ (nejm.org) 15. Yan T., et al. Glycyrrhizin alleviates nonalcoholic steatohepatitis via modulating bile acids and meta-inflammation. // Journal of Agricultural and Food Chemistry. — 2018. — Vol. 66, № 48. — P. 12380–12390. — DOI: 10.1021/acs.jafc.8b04495. (PMC) 16. Kumada H., et al. Long-term treatment of chronic hepatitis C with glycyrrhizin (SNMC) for preventing liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. // Oncology. — 2002. — Vol. 62, Suppl. 1. — P. 94–100. — DOI: 10.1159/000057287. (Karger Publishers) 17. Mulder T.A.M., van Eerden R.A.G., de With M., Elens L., Hesselink D.A., Matic M., Bins S., Mathijssen R.H.J., van Schaik R.H.N. CYP3A4∗22 Genotyping in Clinical Practice: Ready for Implementation? // Frontiers in Genetics. - 2021. - Vol. 12. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.711943 18. Sobko, M.G., Ivanov, O.A., Ezhova, I.N. Liquorice candies and method of their production: patent 2103876 C1 Ros. Federation, IPC A23G 3/34, A23G 3/00; No. 96105803/13, application. 26/03/1996, publ. 10/02/1998. (In Russian) 19. Dargel C., Gräbitz-Bräuer F., Geisler R., Fandrich P., Hannappel Y., Porcar L., Hellweg T. Stable dopg/glycyrrhizin vesicles with a wide range of mixing ratios: Structure and stability as seen by scattering experiments and cryo-tem // Molecules. - 2021. - Vol. 26, № 16. https://doi.org/10.3390/molecules26164959. 20. Stecanella L.A., Bitencourt A.P.R., Vaz G.R., Quarta E., Silva Júnior J.O.C., Rossi A. Glycyrrhizic acid and its hydrolyzed metabolite 18β-glycyrrhetinic acid as specific ligands for targeting nanosystems in the treatment of liver cancer // Pharmaceutics. - 2021. - Vol. 13, № 11. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13111792 21. Gundermann K.J., Gundermann S., Drozdzik M., et al. Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update. // Clinical and Experimental Gastroenterology. — 2016. — Vol. 9. — P. 105–117. — DOI: 10.2147/CEG.S98936. — PMCID: PMC4861608. (PMC) 22. Kwon Y.-J., Son D.-H., Chung T.-H., Lee Y.-J. A Review of the Pharmacological Efficacy and Safety of Licorice Root from Corroborative Clinical Trial Findings // Journal of Medicinal Food. - 2020. - Vol. 23, № 1. - P. 12–20. https://doi.org/10.1089/jmf.2019.4459 23. Ton S.H., Chandramouli C., BAK K. Glycyrrhizic Acid: Biological Effects on Glucose and Lipid Metabolism // Natural Products. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, - 2013. - P. 3803–3826. https://doi.org/10.1007/978-3-642-22144-6_162. 24. Zuo J., Meng T., Wang Y., Tang W. A Review of the Antiviral Activities of Glycyrrhizic Acid, Glycyrrhetinic Acid and Glycyrrhetinic Acid Monoglucuronide // Pharmaceuticals. - 2023. - Vol. 16, № 5. https://doi.org/10.3390/ph16050641 . 25. Han Y.X., Jia Q.J., Yang D.F., Chai W.G., Zhang X. min, He Q.L., Liang Z.S. Current advances in environmental stimuli regulating the glycyrrhizic acid biosynthesis pathway // Fitoterapia. - 2021. - Vol. 151. https://doi.org/10.1016/j.fitote.2021.104860 26. К won Y.-J., Son D.-H., Chung T.-H., Lee Y.-J. A Review of the Pharmacological Efficacy and Safety of Licorice Root from Corroborative Clinical Trial Findings // Journal of Medicinal Food. - 2020. - Vol. 23, № 1. - P. 12–20. https://doi.org/10.1089/jmf.2019.4459 27. Qu H., Guo M., Chai H., Wang W., Macdonald T.M., Wei R. Effects of Coenzyme Q10 on statin-induced myopathy: an updated meta- analysis of randomized controlled trials. // Journal of the American Heart Association. — 2018. — Vol. 7, № 19. — e009835. — DOI: 10.1161/JAHA.118.009835. (Аха Женеральные Журналы) 28. Ahmad K., et al. Effectiveness of Coenzyme Q10 Supplementation in Statin-Induced Myopathy: A Systematic Review. // Journal of Clinical Medicine. — 2024. — 13(…): Article … — PMC11441719. 29. Tavan A., et al. Evaluation the effects of red yeast rice in combination with statin on lipid profile and inflammatory indices: a randomized clinical trial. // Lipids in Health and Disease. — 2022. — 21: 140. — DOI: 10.1186/s12944-022-01707-3. (PubMed) 30. Saeedi M, Morteza-Semnani K, Ghoreishi MR. “The treatment of atopic dermatitis with licorice gel.” Journal of Dermatological Treatment. 2003;14:153-157. 31. Feng M., Wang H., Huang H. et al. (2021) Anti Inflammatory and Pro apoptotic Effects of 18β Glycyrrhetinic Acid In Vitro and In Vivo Models of Rheumatoid Arthritis 32. S. Wahab et al. (2021)- Glycyrrhiza glabra (Licorice): A Comprehensive Review on Its Ethnopharmacological, Phytochemistry, and Biological Activities 33. Barter P., et al. Effectiveness of combined statin plus omega-3 fatty acid therapy for mixed dyslipidemia (COMBOS). // American Journal of Cardiology. — 2008. — Vol. 102, № 8. — P. 1040–1045. — DOI: 10.1016/j.amjcard.2008.05.054. (PMC) 34. Ton S.H., Chandramouli C., BAK K. Glycyrrhizic Acid: Biological Effects on Glucose and Lipid Metabolism // Natural Products. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, - 2013. - P. 3803–3826. https://doi.org/10.1007/978-3-642-22144-6_162. 35. Zuo J., Meng T., Wang Y., Tang W. A Review of the Antiviral Activities of Glycyrrhizic Acid, Glycyrrhetinic Acid and Glycyrrhetinic Acid Monoglucuronide // Pharmaceuticals. - 2023. - Vol. 16, № 5. https://doi.org/10.3390/ph16050641 36. Su X.Z., Zhang L.F., Hu K. et al. Discovery of natural potent HMG-CoA reductase degraders for lowering cholesterol // Angew. Chem. Int. Ed. — 2024. — Vol. 63, № 6. — DOI: 10.1002/anie.202313859. 37. Safitri N., Alaina M.F., Pitaloka D.A.E., Abdulah R. A narrative review of statin-induced rhabdomyolysis: Molecular mechanism, risk factors, and management // Drug, Healthcare and Patient Safety. - 2021. - Vol. 13. - P. 211–219. https://doi.org/10.2147/DHPS.S333738 38. Borges R. de P., Degobi N.A.H., Bertoluci M.C. Choosing statins: A review to guide clinical practice // Archives of Endocrinology and Metabolism. - 2020. - Vol. 64, № 6. - P. 639–653. https://doi.org/10.20945/2359-3997000000306 39. Coppinger C., Movahed M.R., Azemawah V., Peyton L., Gregory J., Hashemzadeh M. A Comprehensive Review of PCSK9 Inhibitors // Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. - 2022. - Vol. 27. https://doi.org/10.1177/10742484221100107. 40. Ton S.H., Chandramouli C., BAK K. Glycyrrhizic Acid: Biological Effects on Glucose and Lipid Metabolism // Natural Products. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, - 2013. - P. 3803–3826. https://doi.org/10.1007/978-3-642-22144-6_162 41. Stakhneva E.M., Vavilin V.A., Ragino Y.I., Safronova O.G., Shintyapina A.B., Ivanova M. V. Effects of simvaglyzin and atorvaglyzin on the expression of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase in rat liver // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2013. - Vol. 156, № 1. - P. 63–65. https://doi.org/10.1007/s10517-013-2278-y. 42. EMA/CHMP. Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products (Revision 2). — London: European Medicines Agency, 23.03.2017. — 16 с. 43. Vavilin V.A., Salakhutdinov N.F., Ragino Y.I., Polyakov N.E., Taraban M.B., Leshina T. V., Stakhneva E.M., Lyakhovich V. V., Nikitin Y.P., Tolstikov G.A. The cholesterol lowering properties of the complex compound simvastatin with glycyrrhizic acid (simvaglyzin) in experimental models // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. - 2008. - Vol. 2, № 4. - P. 373–380. https://doi.org/10.1134/S1990750808040070. 44. FDA. Codevelopment of Two or More New Investigational Drugs for Use in Combination: Guidance for Industry. — Silver Spring, MD: U.S. Food and Drug Administration, 2013/обновл. 2020. 45. WO2016074957A1. Combination comprising a glycyrrhizin derivative and a hypolipidemic drug (incl. statins). — PCT Int. Publ.; 19.05.2016. 46. RU 2683641 C2. Фармацевтическая композиция для … (ссылки на комплексы статин+β-глицирризиновая кислота). 47. Фосфоглив, капсулы, Р N002528/01, Государственный реестр лекарственных средств России 48. ClinicalTrials.gov. NCT04028869: Clinical Observation of Long-term Efficacy and Safety of Glycyrrhizic Acid Preparation in Autoimmune Liver Disease. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04028869 49. Nambi V., Ballantyne C.M. Combination therapy with statins and omega-3 fatty acids. // Current Atherosclerosis Reports. — 2006. — Vol. 8, № 6. — P. 451–459. — DOI: 10.1007/s11883-006-0057-3. (PubMed) 50. Safitri N., Alaina M.F., Pitaloka D.A.E., Abdulah R. A narrative review of statin-induced rhabdomyolysis: Molecular mechanism, risk factors, and management // Drug, Healthcare and Patient Safety. - 2021. - Vol. 13. - P. 211–219. https://doi.org/10.2147/DHPS.S333738. 51. Skulas-Ray A.C., et al. Omega-3 Fatty Acids for the Management of Hypertriglyceridemia: A Science Advisory From the AHA. // Circulation. — 2019. — Vol. 140, № 12. — e673–e691. — DOI: 10.1161/CIR.0000000000000709. 52. Dajani A.I., et al. Essential phospholipids for nonalcoholic fatty liver disease in patients with diabetes/obesity: systematic analysis. // World Journal of Clinical Cases. — 2020. — Vol. 8, № 21. — P. 5235–5249. — DOI: 10.12998/wjcc.v8.i21.5235. 53. Kovacs A.C., et al. Assessment and management of statin-associated muscle symptoms (NLA Clinical Perspective). // Journal of Clinical Lipidology. — 2023. — Vol. 17, № 1. — P. 18–48. — DOI: 10.1016/j.jacl.2022.12.003. (lipid.org) 54. Jang H.J., et al. Simvastatin induces HO-1 via Nrf2 activation in colon cancer cells. // Oncotarget. — 2016. — Vol. 7, № 45. — P. 72017– 72029. — DOI: 10.18632/oncotarget.12266. 55. Шлотгауэр и соавт. Разработка таблеток аторвастатин + глицирризиновая кислота. Патент РФ, 2021 (реестр Роспатента) 56. Chaudhari B.G., Patel N.M., Shah P.B. Stability Indicating RP-HPLC Method for Simultaneous Determination of Atorvastatin and Amlodipine from Their Combination Drug Products // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. – 2007. – Vol. 55, № 2. – P. 241–246. – https://doi.org/10.1248/cpb.55.241. 57. Stakhneva E.M., Vavilin V.A., Ragino Y.I. et al. Effects of simvaglyzin and atorvaglyzin on the expression of 3-hydroxy-3-methylglutaryl- CoA reductase in rat liver // Bull. Exp. Biol. Med. — 2013. — Vol. 156, № 1. — P. 63–65. —https://doi.org/10.1007/s10517-013-2278-y 58. А.Ш. Исследование взаимодействия аторвастатина с тритерпеновым гликозидом глицирризиновой кислоты методом ЯМР- релаксации в растворах // Фундаментальные исследования. — 2013. 59. European Medicines Agency (EMA). Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products. 2017. 60. Wahab S., Annadura S., Abullais S.S. et al. Glycyrrhiza glabra (Licorice): A comprehensive review on its phytochemistry, biological activities, clinical evidence and toxicology // Plants. — 2021. — Vol. 10. — DOI: 10.3390/plants1022751.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8703329/#sec7-plants-10-02751 61. Sharma M., Mehta I. Surface stabilized atorvastatin nanocrystals with improved bioavailability, safety and antihyperlipidemic potential // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 16105. https://doi.org/10.1038/s41598-019-52645-0.