Биология ва тиббиёт муаммолари 2025, №2.1 (160)

Subject of the article

РОЛЬ ИНСУЛИН-ДЕГРАДИРУЮЩЕГО ФЕРМЕНТА В ПАТОГЕНЕЗЕ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА (179-183)

Authors

Хайдарова Феруза Алимовна, Ойхужаева Камилла Фаруховна, Алиева Анна Валерьевна, Бегматова Хафиза Аширметовна, Душамова Мехрибон Шавкатовна

Institution

1 - Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр эндокринологии имени акад. Ё.Х. Туракулова, Республика Узбекистан, г. Ташкент; 2 - Ташкентский государственный стоматологический институт, Республика Узбекистан, г. Ташкент

Abstract

Болезнь Альцгеймера (БА) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, основным патогенетическим фактором которого является на-копление амилоида β (Aβ) в мозге бляшек и нейрофиб-риллярных клубков в головном мозге[1]. Эти бляшки, состоящие из агрегированного амилоид-бета белка, и клубки, образованные гиперфосфорилированным тау-белком, нарушают работу нейронов и способствуют нейродегенерации [2].Инсулин-деградирующий фер-мент (ИДФ) играет ключевую роль в регуляции уровня Aβ, обеспечивая его деградацию и предотвращая фор-мирование амилоидных бляшек. Нарушение активно-сти ИДФ связано как с развитием БА, так и с диабе-том 2 типа (СД2), что делает его перспективной ми-шенью для терапевтических вмешательств. ИДФ – это цинксодержащая металлопептидаза, способная расщеплять широкий спектр субстратов, включая инсулин и Aβ. В норме ИДФ эффективно предотвра-щает накопление амилоидогенных пептидов, но его активность может снижаться под влиянием возрас-тных изменений, окислительного стресса и метаболи-ческих нарушений. Дефицит ИДФ приводит к увеличе-нию уровня Aβ в головном мозге, что способствует его агрегации и прогрессированию нейродегенеративных процессов. Избыток Aβ в центральной нервной систе-ме является общей чертой болезни Альцгеймера (БА) и когнитивных нарушений, связанных с диабетической энцефалопатией. Поскольку фермент, расщепляющий инсулин (ИДФ), имеет способность разрушать бляшки амилоида-β, существует значительный интерес к ис-пользованию этого фермента для профилактики и лечения обоих неврологических расстройств. В этом обзоре мы обобщили доклинические и клинические ис-следования потенциального применения ИДФ для улучшения когнитивных нарушений.

Key words

Болезнь Альцгеймера, сахарный диабет, амилоид β, инсулиндеградирующий фермент, когнитивные нарушения, нейродегенерация.

Literature

1. Benedict, C., & Grillo, C. A. (2018). Insulin Resistance as a Therapeutic Target in the Treatment of Alzheimer’s Disease: A State-of-the-Art Review [Review of Insulin Resistance as a Therapeutic Target in the Treatment of Alzheimer’s Disease: A State-of-the-Art Review]. Frontiers in Neuroscience, 12. Frontiers Media. https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00215 2. Song, M. K., Bischoff, D. S., Song, A. M., Uyemura, K., & Yamaguchi, D. T. (2016). Metabolic relationship between diabetes and Alzheimer’s Disease affected by Cyclo(His-Pro) plus zinc treatment [Review of Metabolic relationship between diabetes and Alzheimer’s Disease affected by Cyclo(His-Pro) plus zinc treatment]. BBA Clinical, 7, 41. Elsevier BV. https://doi.org/10.1016/j.bbacli.2016.09.003 3. И.В. Курочкин , С. Гото Бета-амилоидный пептид болезни Альцгеймера специфически взаимодействует с ферментом, разрушающим инсулин, и разрушается им. 4. М. С. Азам , М. Вахидуззаман , М. Рейад-Уль-Фердоус , М. Н. Ислам , М. Рой Ингибирование фермента, разрушающего инсулин, для контроля сахарного диабета и его применение при некоторых других хронических заболеваниях: критический обзор 5. В. Хуан , К. М. Рэмси , Б. Марчева , Дж. БассЦиркадные ритмы, сон и метаболизм J. Clin. Invest , 121 ( 2011 ) , стр. 2133 - 2141 , 10.1172/JCI46043 6. Farris, W., Mansourian, S., Leissring, M.A., Eckman, E.A., Bertram, L., Eckman, C.B., Tanzi, R.E., Selkoe, D.J., 2004. Partial loss-of-function mutations in insulindegrading enzyme that induce diabetes also impair degradation of amyloid betaprotein. Am. J. Pathol. 164, 1425–1434. https://doi.org/10.1016/s0002-9440(10) 63229-4 7. Bulloj, A., Leal, M.C., Xu, H., Castano, E.M., Morelli, L., 2010. Insulin-degrading enzyme sorting in exosomes: a secretory pathway for a key brain amyloid-beta degrading protease. J. Alzheimers Dis. 19, 79–95. https://doi.org/10.3233/JAD-2010-1206. 8. Leissring, M.A., Farris, W., Wu, X., Christodoulou, D.C., Haigis, M.C., Guarente, L., Selkoe, D.J., 2004. Alternative translation initiation generates a novel isoform of insulin-degrading enzyme targeted to mitochondria. Biochem J. 383, 439–446. https://doi.org/10.1042/BJ20041081. 9. Morita, M., Kurochkin, I.V., Motojima, K., Goto, S., Takano, T., Okamura, S., Sato, R., Yokota, S., Imanaka, T., 2000. Insulin-degrading enzyme exists inside of rat liver peroxisomes and degrades oxidized proteins. Cell Struct. Funct. 25, 309–315. https://doi.org/10.1247/csf.25.309. 10. Son, S.M., Cha, M.Y., Choi, H., Kang, S., Choi, H., Lee, M.S., Park, S.A., Mook-Jung, I., 2016. Insulin-degrading enzyme secretion from astrocytes is mediated by an autophagy-based unconventional secretory pathway in Alzheimer disease. Autophagy 12, 784–800. https://doi.org/10.1080/15548627.2016.1159375. 11. Shearer, J.D., Coulter, C.F., Engeland, W.C., Roth, R.A., Caldwell, M.D., 1997. Insulin is degraded extracellularly in wounds by insulin-degrading enzyme (EC 3.4.24.56). Am. J. Physiol. 273, E657–E664. https://doi.org/10.1152/ajpendo.1997.273.4. E657. 12. Standl, E., Kolb, H.J., 1984. Insulin degrading enzyme activity and insulin binding of erythrocytes in normal sub-jects and Type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 27, 17–22. https://doi.org/10.1007/BF00253495 13. Duckworth, W.C., Bennett, R.G., Hamel, F.G., 1998. Insulin degradation: progress and potential. Endocr. Rev. 19, 608–624. https://doi.org/10.1210/edrv.19.5.0349. 14. [https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/dementia]. 15. [https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/diabetes] 16. Michailidis, M., Moraitou, D., Tata, D.A., Kalinderi, K., Papamitsou, T., Papaliagkas, V., 2022. Alzheimer’s disease as type 3 diabetes: common pathophysiological mechanisms between Alzheimer’s disease and type 2 dia-betes. Int J. Mol. Sci. 23. https://doi.org/10.3390/ijms23052687. 17. Biessels, G.J., Reagan, L.P., 2015. Hippocampal insulin resistance and cognitive dysfunction. Nat. Rev. Neurosci. 16, 660–671. https://doi.org/10.1038/nrn4019. 18. Kullmann, S., Heni, M., Hallschmid, M., Fritsche, A., Preissl, H., Haring, H.U., 2016. Brain insulin resistance at the crossroads of metabolic and cognitive disorders in hu-mans. Physiol. Rev. 96, 1169–1209. https://doi.org/10.1152/ physrev.00032.2015. 19. Ott, A., Stolk, R.P., van Harskamp, F., Pols, H.A., Hofman, A., Breteler, M.M., 1999. Diabetes mellitus and the risk of dementia: The Rotterdam Study. Neurology 53, 1937–1942. https://doi.org/10.1212/wnl.53.9.1937. 20. Arnold, S.E., Arvanitakis, Z., Macauley-Rambach, S.L., Koenig, A.M., Wang, H.Y., Ahima, R.S., Craft, S., Gandy, S., Buettner, C., Stoeckel, L.E., Holtzman, D.M., Nathan, D.M., 2018. Brain insulin resistance in type 2 dia-betes and Alzheimer disease: concepts and conundrums. Nat. Rev. Neurol. 14, 168–181. https://doi.org/ 10.1038/nrneurol.2017.185